OMICRON SARS-COV-2 VARIANT SPIKE PROTEIN MOSTRA UN AUMENTO DELL’ATTEGGIAMENTO AL RECETTORE UMANO ACE2: ANALISI IN SILICO

• Abbiamo scoperto che l’enoxaparina si legava a entrambe le varianti proteiche con affinità simile rispetto al ligando GAG naturale eparan solfato (con valori di Kd compresi tra 600-680 nM).
• Utilizzando frammenti di enoxaparina di una certa dimensione, abbiamo trovato il legame ottimale  dp6 o dp8 per la proteina Spike a lunghezza intera, mentre l’RBD non ha mostrato una  catena di affinità dipendente dalla lunghezza significativa per gli oligosaccaridi dell’eparina.
• È stato scoperto che il recettore solubile ACE2 interagisce con GAG non frazionati nell’intervallo µM Kd basso, ma con eparine di una certa dimensione con valori Kd chiaramente inferiori a µM. È interessante notare che l’analogo strutturale  dell’eparina, il pentosano polisolfato (PPS),  ha mostrato un’elevata affinità di legame con entrambe le varianti di Spike e con il recettore ACE2.
• Negli esperimenti con l’infezione virale, sia l’enoxaparina che la PPS hanno mostrato una forte inibizione dell’infezione nell’intervallo di concentrazione di 50-500 µg / ml. È stato riscontrato che entrambi i composti mantengono i loro effetti inibitori a 500 µg / ml nell’espettorato umano naturale, simile a una biomatrice.
• I nostri dati suggeriscono un trattamento topico precoce dell’infezione da SARS-CoV-2 con enoxaparina per via inalatoria; alcuni studi clinici in questa direzione sono già in corso e suggeriscono inoltre l’inattivazione virale profilattica orale o nasale da parte di enoxaparina o PPS per prevenire la trasmissione virale interpersonale.

Un anticorpo umano rivela un sito conservato sulle proteine ​​spike del beta-coronavirus e conferisce protezione contro l’infezione da SARS-CoV-2.

Le mutazioni nel dominio di legame del recettore della   proteina  spike umana  SARS CoV-2 ne    aumentano l’affinità per il legame del     recettore ACE-2 umano

1. L’infezione da virus della sindrome respiratoria acuta-2 (SARS CoV-2) ha causato l’attuale pandemia globale. Il legame del dominio di legame del recettore della proteina spinosa SARS CoV-2 (RBD) al recettore-2 dell’enzima di conversione dell’angiotensina umana (ACE-2) provoca l’infezione dell’ospite. La proteina spike ha subito diverse mutazioni rispetto al ceppo iniziale isolato a dicembre 2019 da Wuhan, in Cina. Molti di questi ceppi mutanti sono stati segnalati come  varianti di interesse e come varianti monitorate. Alcuni di questi mutanti sono noti per essere responsabili della maggiore trasportabilità del virus.
2. Il motivo dell’aumento della capacità di trasmissione causata dalle mutazioni puntiformi può essere compreso esaminando le implicazioni strutturali e le interazioni intermolecolari nel legame della proteina della punta virale RBD e dell’ACE-2 umano. Qui usiamo la struttura cristallina RBD nel complesso con ACE-2 disponibile nel pubblico dominio e analizziamo 250 ns simulazioni di dinamica molecolare (MD) wild-type e mutante; K417N, K417T, N440K, N501Y, L452R, T478K, E484K e S494P. Sono state caratterizzate le interazioni ioniche, idrofobiche e di legame idrogeno, la flessibilità dei residui di amminoacidi, le energie di legame e i cambiamenti strutturali. Le simulazioni MD forniscono indizi sui meccanismi molecolari del legame del recettore ACE-2 nei complessi wild-type e mutanti. Le proteine ​​​​spike RBD mutanti erano associate a una maggiore affinità di legame per il recettore ACE-2.